近日，米兰平台生命科学与医学部杨振业教授和附属第一医院国静副研究员团队在非整倍体肿瘤细胞分裂期的代谢调控领域取得进展，研究成果以“A mitotic NADPH upsurge promotes chromosome segregation and tumor progression in aneuploid cancer cells”为题，于2023年6月22日在《自然·代谢》(Nature Metabolism)上在线发表。生命科学与医学部副研究员程傲星和博士生徐添为该论文的共同第一作者。米兰平台姚雪彪教授、王育才教授、张海燕老师、附属第一医院张开光教授、刘流教授、香港浸会大学史珏教授、国家生物医学中心潘欣教授、安徽农业大学郭慧敏老师、中科大研究生尤伟屹、王婷和张东明参与了该工作。

非整倍体是人类肿瘤细胞中最普遍的特征，85%以上的肿瘤基因组是非整倍体，而正常细胞是二倍体，找到针对非整倍体肿瘤的特异性靶点，是实现精准杀死肿瘤细胞而不影响正常二倍体细胞的有效策略。非整倍体肿瘤细胞分裂时面临氧化和有丝分裂双重压力，而其如何成功应对这些压力的机制尚不清楚。

该研究团队利用代谢物的活细胞探针、细胞和动物模型并结合临床队列样本的分析，深入地探究了非整倍体肿瘤细胞在分裂期氧化还原动态变化和调控机制，发现了核心代谢物NADPH在细胞周期的分裂期中的变化规律和重要意义，证明该代谢调控能够确保非整倍体肿瘤细胞染色体准确分离和维持基因组完整性。研究完整地揭示了NADPH在分裂期的上游调控激酶CDK1/AMPK通过磷酸化伴侣分子BAG3-T285释放并激活代谢酶G6PD，以及下游参与染色体分裂调控的代谢和周期信号（图左），并且发现BAG3-T285磷酸化在微卫星稳定型（多数为非整倍体）结肠癌样本中比例高（图右），且与不良预后相关。从而为通过干预代谢通路选择性抑制非整倍体肿瘤提供了新的标记物和治疗思路。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-023-00832-9

Nature Briefing同步在线发表题为NADPH increase during mitosis in aneuploid tumor cells protects against genomic aberrations的研究简报。

链接：https://www.nature.com/articles/s42255-023-00848-1

（生命科学与医学部、科研部）